Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 6

Chociaż 2-miesięczna konwersja kultury jest związana z leczeniem wolnym od nawrotów, ta obserwowana korelacja w populacjach nie jest wystarczająco silna, aby rzetelnie przewidzieć wyniki dla poszczególnych pacjentów lub ostatecznie prowadzić do wyboru schematu leczenia w rozwoju narkotyków.26,27 To odkrycie podkreśla znaczenie zawartość i czas leczenia w kolejnych tygodniach.28 Zgłoszono cztery dwumiesięczne badania włączenia moksyfloksacyny do standardowego schematu, z różnymi wynikami.14-16,29 Jedyne badanie, w którym opisano stosunek ryzyka dla czasu Konwersja kulturowa miała miejsce w przypadku Rustomjee i wsp. [14], którzy w badaniu obejmującym około 50 pacjentów na grupę stwierdzili, że stosunek ryzyka dla czasu do konwersji hodowli w schemacie zawierającym moksyfloksacynę, w porównaniu ze standardowym schematem, był 1,73, wskazując krótszy czas. Podniosło to możliwość, że czteromiesięczny reżim może być skuteczny, chociaż 95-procentowy przedział ufności wynosił od 1,15 do 2,60. W naszym badaniu, z udziałem ponad 600 pacjentów w każdej grupie, znaleźliśmy dokładniejszy szacunek współczynnika ryzyka na 1,25 (95% CI, 1,10 do 1,40), wynik w przedziale ufności stwierdzonym wcześniej14, ale z mniejszym efekt, który wydaje się mało prawdopodobny, aby zasługiwał na przejście do fazy 3 próby. Zatem takie krótkie próby mogą korelować z wynikami długoterminowymi, ale niewielka wielkość próby i wynikające z niej szerokie przedziały ufności ograniczają ich zdolność przewidywania skracania leczenia. To ograniczenie sugeruje, że skuteczny rozwój leków na gruźlicę może wymagać innego podejścia. Zamiast polegać na wynikach dwumiesięcznych badań fazy 2 w celu wybrania schematów kandydatów do badań fazy 3, badacze mogą uznać, że najbardziej efektywnym podejściem jest przeprowadzenie badań fazy 3 tak szybko, jak to możliwe, przy jednoczesnym ustanowieniu bardziej wykonalnego i mniej kosztownego podejścia do wykonywania te badania. Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 6”

Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 5

Analiza bezpieczeństwa. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w częstości występowania zdarzeń niepożądanych 3. lub 4. stopnia, z doniesieniami o zdarzeniach u 127 pacjentów (19%) w grupie izoniazydowej i 111 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej etambutol, w porównaniu z 123 pacjentów (19%) w grupie kontrolnej (tabela 3). W sumie 349 ciężkich działań niepożądanych wystąpiło u 173 pacjentów, z 246 zdarzeniami w okresie leczenia i 103 w czasie obserwacji. W badaniu wzięły udział 43 osoby (16 w okresie leczenia i 27 w trakcie obserwacji), z których 30 uznano za związane z gruźlicą (tabela S10 w dodatku uzupełniającym). Ogólnie rzecz biorąc, liczba poważnych zdarzeń niepożądanych, rodzajów zdarzeń i liczby pacjentów z wydarzeniami (w tym liczbą zgonów) była podobna w trzech grupach badawczych zarówno w okresie leczenia, jak i w okresie obserwacji. Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 5”

Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 4

Najczęstszymi przyczynami wykluczenia z analizy na podstawie protokołu była zmiana leczenia z przyczyn innych niż niepowodzenie leczenia i utrata monitorowania (ryc. 1). Spośród 1931 pacjentów, u których przeprowadzono randomizację, 89% w grupie z izoniazyną, 92% w grupie otrzymującej etambutol i 89% w grupie kontrolnej spełniało wymagania dotyczące przestrzegania leczenia, co zostało oparte na przyjęciu około 80% przypisanego schematu leczenia ( patrz Dodatek Uzupełniający w celu uzyskania szczegółowych informacji). Główny wynik
Tabela 2. Tabela 2. Podstawowa analiza skuteczności w protokole dla poszczególnych protokołów i zmodyfikowanych grupach, które należy leczyć. W analizie per-protokół korzystny wynik odnotowano u 436 pacjentów (85%) w grupie izoniazydu, w porównaniu z 467 pacjentami (92%) w grupie kontrolnej, dla skorygowanej różnicy bezwzględnej wynoszącej 6,1 punktu procentowego (97,5%). Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 4”

Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 3

W krajach o wysokim wskaźniku oporności wielolekowej oporności na gruźlicę lub chinolonu (> 5%), początkowe próbki plwociny badano pod kątem oporności na ryfampinę za pomocą testu GenoType MTBDRplus i testu GenoType MTBDRsl, odpowiednio (Hain Lifescience). Do porównania początkowych szczepów ze szczepami nawrotów wykorzystano analizę 24-miejscowego zespołu mykobakterii (MIRU). Wyniki badań
Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności był odsetek pacjentów, u których w ciągu 18 miesięcy po randomizacji doszło do niepowodzenia lub nawrotu bakteriologicznego lub klinicznego (złożony niekorzystny wynik). Stan negatywny dla kultury został zdefiniowany jako dwa negatywne wyniki hodowli w różnych wizytach bez pośredniego pozytywnego wyniku. Data statusu negatywnej kultury została określona jako data pierwszego wyniku kultury negatywnej. Status ten był kontynuowany, dopóki nie istniały dwie kultury pozytywne, bez interweniującej kultury negatywnej, lub dopóki nie było pojedynczej kultury pozytywnej, która nie była następstwem dwóch negatywnych kultur. Szczepy nawrotowe okazały się identyczne w 24-miejscowej analizie MIRU. Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 3”

Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 2

Pełny protokół badania i plan analizy statystycznej są również dostępne pod adresem. Komitet prowadzący próby z niezależnym przewodnikiem nadzorował przebieg procesu. Niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo z dostępem do niezaślepionych danych nadzorował bezpieczeństwo badanych pacjentów. Komisja ds. Etyki w University College London oraz wszystkie krajowe i lokalne komisje etyczne zatwierdziły badanie. Urząd ds. Żywności i Leków, Federalny Instytut Leków i Urządzeń Medycznych (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) oraz krajowe organy regulacyjne krajów, w których przeprowadzono badanie, dokonały przeglądu i zatwierdzenia protokołu. Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 2”

Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki

Badania w fazie początkowej i przedklinicznej sugerują, że schematy zawierające moksyfloksacynę mogą pozwolić na skuteczne 4-miesięczne leczenie niepowikłanej gruźlicy płucnej o podłożu wymazowym. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną placebo, próbę fazy 3, aby przetestować nie mniejszą skuteczność dwóch schematów zawierających moksyfloksacynę w porównaniu ze schematem kontrolnym. Jedna grupa pacjentów otrzymywała izoniazyd, ryfampinę, pirazynamid i ethambutol przez 8 tygodni, a następnie 18 tygodni izoniazydu i rifampiny (grupa kontrolna). W drugiej grupie zastąpiliśmy ethambutol moksyfloksacyną przez 17 tygodni, a następnie 9 tygodni placebo (grupa izoniazydowa), aw trzeciej grupie zastąpiliśmy izoniazyd moksifloksacyną przez 17 tygodni, a następnie 9 tygodni placebo (grupa ethambutolowa) . Pierwszorzędowym punktem końcowym było niepowodzenie leczenia lub nawrót w ciągu 18 miesięcy po randomizacji.
Wyniki
Spośród 1931 pacjentów poddanych randomizacji, w analizie per-protocol, korzystny wynik odnotowano u mniejszej liczby pacjentów w grupie izoniazydu (85%) i grupie ethambutolu (80%) niż w grupie kontrolnej (92%), w różnica faworyzująca grupę kontrolną 6,1 punktu procentowego (97,5% przedział ufności [CI], 1,7 do 10,5) w porównaniu z grupą izoniazydu i 11,4 punktu procentowego (97,5% CI, 6,7 do 16,1) w porównaniu z grupą ethambutolu. Wyniki były zgodne w zmodyfikowanej analizie zamiar-potraktować i wszystkie analizy wrażliwości. Continue reading „Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki”

Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 6

Poziomy przeciwciał indukowane przez szczepionkę mają tendencję do zmniejszania się w czasie, ale naturalne wzmocnienie z krążącego wirusa odry może prowadzić do utrzymujących się lub zwiększających poziomów przeciwciał.26 Oparty na przypadkach system nadzoru wykazał, że wirus odry krążył w obszarze badania, 22, więc naturalne wzmocnienie poziomy przeciwciał u dzieci w obu grupach próbnych mogły osłabić różnicę w seropozytywności w dniu 364. Wyniki tego badania są istotne dla planowania przyszłych badań w celu ustalenia, w jaki sposób szczepionka przeciwko odrze w aerozolu może nadal przyczyniać się do realizacji dalszych polityk i celów w zakresie immunizacji odrą na całym świecie.1,18 Po pierwsze, szczepionka w aerozolu przeciw odrze może być skuteczna u osób starszych. dzieci. W krajach, w których występuje wysoki poziom szczepionek przeciwko odrze lub które znajdują się w fazie eliminacji, zaleca się szczepienie podstawowe w wieku 12 miesięcy. Po drugie, zalecana jest teraz druga dawka szczepionki przeciw odrze, aby chronić dzieci, które nie miały odpowiedzi na pierwszą dawkę i utrzymać 95% odporność na populację potrzebną do wyeliminowania odry27. W 2014 r. 145 Państwa członkowskie WHO wprowadziły strategię szczepień przeciwko odrze w dwóch dawkach.4. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 6”

Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 5

Geometryczne średnie stężenia przeciwciał przeciwko odrze, według grupy szczepionkowej. Poniżej przedstawiono średnie stężenia przeciwciał przeciwko wirusowi odry, mierzone na podstawie PRNT u dzieci w Vadu, które zostały losowo przydzielone do szczepionki przeciwko odrze w aerozolu lub podskórnej. Próbki były dostępne w dniach 0, 28, 91 i 364. Obserwacje od dnia 0 i dnia 91 obejmują wszystkie dzieci, które zostały włączone do badania; obserwacje z 28 i 36 dnia pochodzą z losowo wybranych dzieci. Koła i kwadraty wskazują wartości punktowe, a słupki I wskazują 95% przedziały ufności. Wśród dzieci w Vadu średnie geometryczne stężenia wzrastały w każdym punkcie czasowym do 364 dni po szczepieniu zarówno w grupach aerozolowych, jak i podskórnych (ryc. 3). Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 5”

Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 4

W odniesieniu do wyników bezpieczeństwa obliczyliśmy odsetek dzieci (z 95-procentowymi przedziałami ufności), które otrzymały żądane lub niezamówione raporty o zdarzeniu niepożądanym lub poważnym zdarzeniu niepożądanym do dnia 91. Wyniki
Uczestnicy badania
Rysunek 1. Rysunek 1. Kwalifikowalność, losowość i obserwacja dzieci w populacji populacyjnej. Dane dotyczące dzieci w zestawie pełnej analizy (788 dzieci w grupie aerozolowej i 796 dzieci w grupie podskórnej) podano w Rysunek S3 w Dodatku uzupełniającym; w tej analizie 48 dzieci zostało utraconych w celu obserwacji przed 91 dniem, a dane dotyczące 331 dzieci z brakującymi wynikami laboratoryjnymi z powodu uszkodzenia okazów podczas transportu zostały wyłączone z analizy pierwotnego punktu końcowego. ELISA oznacza test immunoenzymatyczny i test neutralizacji blaszki przeciwko PRNT.
Tabela 1. Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 4”

Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 3

Serokonwersję zdefiniowano jako zmianę seronegatywną w dniu 0 na seropozytywną w dniu 91. Drugorzędnymi wynikami były różnice w częstości serokonwersji (wśród uczestników, którzy byli seronegatywni w punkcie wyjściowym), stosunek średnich geometrycznych stężeń i średnich geometrycznych stężeń w dniach 0. , 28, 91 i 364 u dzieci w Vadu. Bezpieczeństwo
Wstępnie ustalonym głównym rezultatem bezpieczeństwa była częstotliwość wszystkich zgłaszanych i niezamawianych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych do 91 dni po szczepieniu w dniu 0.21. Badania pielęgniarek obserwowały wszystkie dzieci podczas i przez 30 minut po szczepieniu. Zdarzenia niepożądane zostały następnie ocenione zgodnie z raportem rodziców i opiekunów podczas wizyt domowych w dniach 3, 7, 10, 17, 21, 28 i 56 oraz w badaniu klinicznym w dniach 14 i 91 (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym) . Continue reading „Randomizowana, kontrolowana próba aerosolowanej szczepionki przeciw odrze AD 3”