Multicenter Analiza mutacji glukocerebrozydazy w chorobie Parkinsona

Ostatnie badania wskazują na zwiększoną częstotliwość mutacji w genie kodującym glukocerebrozydazę (GBA), której niedobór powoduje chorobę Gauchera u pacjentów z chorobą Parkinsona. Naszym celem było ustalenie częstotliwości mutacji GBA w zróżnicowanej etnicznie grupie pacjentów z chorobą Parkinsona. Metody
Szesnaście ośrodków uczestniczyło w naszym międzynarodowym badaniu obejmującym współpracę: pięciu z obu Ameryk, sześć z Europy, dwie z Izraela i trzy z Azji. Każde centrum genotypowało standardowy panel DNA, aby umożliwić porównanie wyników genotypowania w ośrodkach. Analizowano genotypy i dane fenotypowe od 5691 pacjentów z chorobą Parkinsona (780 Żydów aszkenazyjskich) i 4898 osób kontrolnych (387 Żydów aszkenazyjskich), stosując wielowymiarowe modele regresji logistycznej i procedurę Mantela-Haenszela do oszacowania ilorazów szans w ośrodkach.
Wyniki
Wszystkie 16 centrów może wykryć dwie mutacje GBA, L444P i N370S. Wśród badanych Żydów aszkenazyjskich mutację stwierdzono u 15% pacjentów i 3% osób z grupy kontrolnej, a wśród nieżydowsko-żydowskich badanych mutację stwierdzono u 3% pacjentów i mniej niż 1% kontroli. GBA została w pełni zsekwencjonowana dla 1883 nieżydowsko-żydowskich pacjentów, a mutacje zidentyfikowano w 7%, pokazując, że w przypadku ograniczonego badania mutacji można pominąć połowę zmutowanych alleli. Iloraz szans dla dowolnej mutacji GBA u pacjentów w porównaniu do kontroli wynosił 5,43 w ośrodkach. W porównaniu z pacjentami, którzy nie nosili mutacji GBA, osoby z mutacją GBA prezentowaną wcześniej z chorobą były bardziej podatne na krewnych i częściej miały atypowe objawy kliniczne.
Wnioski
Dane zebrane z 16 ośrodków wykazują, że istnieje silny związek między mutacjami GBA a chorobą Parkinsona.
Wprowadzenie
Kilka linii dowodów wskazuje na związek między parkinsonizmem i mutacjami w genie kodującym enzym lizosomalny glukocerebrozydazę (GBA), który jest niedostatecznie u pacjentów z chorobą Gauchera. W tym rzadkim zaburzeniu mendlowym, lizosomalna kumulacja glukocerebrozydu powoduje szerokie spektrum objawów chorobowych, w tym powiększenie wątroby, niedokrwistość, trombocytopenię, chorobę kości, a czasami neurologiczne zaangażowanie.1,2 Wiele niezależnych badań donosi o zwiększonej częstotliwości mutacji GBA Jednak w różnych badaniach pacjentów z parkinsonizmem.3-21 kilka badań dotyczących związku genomewidów nie zidentyfikowało tego locus, a stopień asocjacji pozostał niejasny, ponieważ wiele badań nie było wystarczająco dużych, aby jednoznacznie oznaczyć mutacje GBA jako allele ryzyka związane z Choroba Parkinsona.
Rozpoznanie związku między mutacjami GBA i parkinsonizmem zaczęło się w klinice, wraz z identyfikacją rzadkich pacjentów z chorobą Gauchera, którzy również mieli objawy parkinsonizmu. Opisy kliniczne pojawiły się jako opisy przypadków, 22,23 większych serii pacjentów 24, 25 i badania prospektywne26. Analizy rodowodowe ujawniły, że krewni pacjentów z chorobą Gauchera, z których wielu było obligatoryjnymi heterozygotami, mieli zwiększoną częstość występowania choroby Parkinsona.27,28.
Zidentyfikowano prawie 300 GBA mutacji u pacjentów z chorobą Gauchera, w tym z missense, nonsensem i mutacjami z przesunięciem ramki odczytu, jak również z insercjami, delecjami i złożonymi allelami. [29] Różne badania nad ekspresją wykazały, że wiele z tych mutacji powoduje znaczącą utratę glukocerebrozydazy aktywność.30 Gen GBA, umiejscowiony na 1q21-22, zawiera 11 egzonów i ma podobną pseudogen 16 kb poniżej
[hasła pokrewne: cena morfologii, apteki malbork dyżury, operacja zaćmy koszt ]

Powiązane tematy z artykułem: apteki malbork dyżury cena morfologii operacja zaćmy koszt