Multicenter Analiza mutacji glukocerebrozydazy w chorobie Parkinsona ad 7

Połączone dane pokazują, że odkrycie to nie dotyczy wyłącznie określonej grupy etnicznej lub konkretnej mutacji GBA. Chociaż mutacje w GBA są najprawdopodobniej czynnikiem podatności, a nie mendlowską przyczyną choroby Parkinsona, wysoka częstotliwość mutacji wśród zróżnicowanych etnicznie, heterogenicznych grup pacjentów z chorobą Parkinsona czyni mutacje w tym genie najczęstszym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Parkinsona które zostały zidentyfikowane do tej pory. Głównym ograniczeniem tego badania były nieuniknione różnice w metodach ustalania danych w ośrodkach badawczych. Co więcej, niektóre witryny odniosły większy sukces niż inne, jeśli chodzi o dopasowanie pacjentów do przypadków i kontrolę pod względem wieku i płci. Aby upewnić się, że analiza nie była prowadzona przez małą podgrupę ośrodków, oceniliśmy wariancję ilorazów szans w ośrodkach. Wyłączenie centrum o najdokładniejszych szacunkach (Tel Awiw) i ośrodków o najbardziej ekstremalnych ilorazach szans (Norwegia i Japonia) spowodowało tylko nieznaczne osłabienie łącznego ilorazu szans dla dowolnej mutacji GBA wśród pacjentów w porównaniu z kontrolami, które w wszystkie analizy pozostały na poziomie 5,43 lub wyższym.
To badanie potwierdza potrzebę sekwencjonowania wszystkich eksonów w celu dokładnego ustalenia częstotliwości mutacji GBA u pacjentów i kontrolnych. Połączone ilorazy szans mogą być niedoszacowane, ponieważ tak wiele centrów przeprowadziło ograniczone analizy mutacji. Nasze dane pokazują, że wśród nieżydowsko-żydowskich pacjentów aż 45% zmutowanych alleli można pominąć podczas badania tylko pod kątem mutacji N370S i L444P. Ponadto analiza określonych mutacji może wywołać poważne odchylenie. Spośród 1883 nie-aszkenazyjskich Żydów, którzy mieli sekwencjonowane próbki, mutacje GBA stwierdzono w 7% (iloraz szans vs kontrole, 6,51), chociaż tylko 35% próbek zawartych w całej naszej analizie było całkowicie zsekwencjonowanych. Odpowiednia wielkość próbki i dokładne genotypowanie próbek kontrolnych są niezbędne, aby uniknąć niedoszacowania częstotliwości rzadkich wariantów.
Pomimo trudności w określeniu profilu fenotypowego związanego z mutacjami GBA stwierdzonymi w tym badaniu, które celowo obejmowały tylko pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dla choroby Parkinsona, widoczne są pewne tendencje. W porównaniu z pacjentami, którzy nie mieli mutacji GBA, osoby z mutacją prezentowaną średnio 4 lata wcześniej były bardziej narażone na chorobę Parkinsona w wywiadzie rodzinnym i miały mniejszą częstość występowania bradykinezji i drżenia spoczynkowego oraz większą częstość występowania zmiany poznawcze, tendencja potwierdzająca wcześniejsze doniesienia .3,5,6,18,19,24,25 Jednak z powodu kryteriów wykluczenia zastosowanych w analizie, nasze odkrycia nie oddają dokładnie pełnego spektrum objawów parkinsonizmu związanych z mutacjami GBA . Zwiększona częstotliwość mutacji GBA została również opisana w kohortach z zaburzeniami ciała Lewy ego, 38-40, chociaż nie w zaniku wielonarządowym, 41 i dalsze badania są uzasadnione.
Mimo że nasze dane zapewniają walidację GBA jako czynnika ryzyka związanego z chorobą Parkinsona, ostatecznym wyzwaniem jest ustalenie mechanizmów przyczyniających się do tego związku. Zarówno mechanizm wzmocnienia funkcji spowodowany zwiększoną agregacją białek lub dysfunkcją lizosomalną42, jak i utratą funkcji związaną z fluktuacjami poziomu ceramidu43 zostały postulowane Dalsze badania mające na celu wyjaśnienie patofizjologii zarówno choroby Gauchera, jak i choroby Parkinsona ułatwią dokładniejsze poradnictwo genetyczne i doprowadzą do opracowania nowych strategii terapeutycznych.
[patrz też: badania po poronieniach na nfz, złamanie nosa objawy, laktoglobulina ]

Powiązane tematy z artykułem: badania po poronieniach na nfz laktoglobulina złamanie nosa objawy