Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej czynnika IX w hemofilii B

U pacjentów z ciężką hemofilią B wykazano, że terapia genowa, w której pośredniczy nowy, uzupełniający się wirus adenowirusowy, serotyp 8 (AAV8), podnosi poziomy czynnika IX przez okres do 16 miesięcy. Chcieliśmy określić trwałość ekspresji transgenu, zależność dawka-odpowiedź wektorowa i poziom toksyczności trwającej lub późnej. Metody
Oceniliśmy stabilność ekspresji transgenu i długotrwałe bezpieczeństwo u 10 pacjentów z ciężką hemofilią B: 6 pacjentów, którzy zostali włączeni do początkowej fazy badania zwiększania dawki, przy czym 2 pacjentów otrzymywało małą, pośrednią lub wysoką dawkę, oraz 4 dodatkowych pacjentów, którzy otrzymali wysoką dawkę (2 × 1012 genomów wektorowych na kilogram masy ciała). Pacjenci przeszli następnie intensywny monitoring kliniczny i laboratoryjny.
Wyniki
Pojedyncza infuzja dożylna w wektorze we wszystkich 10 pacjentach z ciężką hemofilią B spowodowała zależny od dawki wzrost czynnika IX w krążeniu do poziomu, który wynosił do 6% wartości normalnej przez medianę okresu 3,2 lat, z obserwacją trwającą. W grupie otrzymującej dużą dawkę u wszystkich 6 pacjentów obserwowano stały wzrost poziomu czynnika IX do średniej (. SD) o 5,1 . 1,7%, co spowodowało zmniejszenie o ponad 90% zarówno w przypadku epizodów krwawienia, jak i zastosowanie profilaktycznego koncentratu czynnika IX. Przejściowy wzrost średniego poziomu aminotransferazy alaninowej do 86 jm na litr (zakres od 36 do 202) wystąpił pomiędzy 7 a 10 tygodniem u 4 z 6 pacjentów w grupie leczonej dużą dawką, ale ustąpił po medianie 5 dni (zakres , 2 do 35) po leczeniu prednizolonem.
Wnioski
U 10 pacjentów z ciężką hemofilią B wlew pojedynczej dawki wektora AAV8 spowodował długotrwałą terapeutyczną ekspresję czynnika IX związaną z poprawą kliniczną. Po okresie obserwacji trwającym do 3 lat nie zgłoszono żadnych późnych skutków toksycznych związanych z terapią. (Finansowane przez National Heart, Lung, and Blood Institute i inne; ClinicalTrials.gov number, NCT00979238.)
Wprowadzenie
Hemofilia B, związane z X zaburzenie recesywnego krwawienia, wynika z defektu genu kodującego czynnik krzepnięcia IX, proteazy serynowej, która jest krytyczna dla krzepnięcia krwi. Pacjenci z czynnymi poziomami czynnika IX w osoczu, którzy są mniej niż 1% wartości normalnej (1 IU na decylitr), mają ciężki fenotyp charakteryzujący się częstymi samoistnymi epizodami krwawienia, prowadzącymi do przewlekłej, wyniszczającej artropatii i czasami śmierci1. Obecne leczenie w celu zapobiegania te epizody krwawienia wymagają dożywotniego dożylnego wstrzyknięcia czynnika IX co 2 lub 3 dni. Chociaż to leczenie jest skuteczne w zapobieganiu spontanicznym epizodom krwawienia, nie jest lecznicze i jest inwazyjne i niewygodne. Ponadto, profilaktyczne podawanie koncentratu czynników krzepnięcia kosztuje średnio około 250 000 $ rocznie, co nie jest dostępne dla większości pacjentów z hemofilią, co powoduje zmniejszenie oczekiwanej długości życia u osób z ostrym fenotypem krwawienia.2 Nowe preparaty do krzepnięcia z dłuższe okresy półtrwania stanowią duży postęp, ale nadal wymagają dożywotniego leczenia przez całe życie przy wysokich kosztach finansowych
Natomiast somatyczna terapia genowa dla hemofilii B oferuje możliwość wyleczenia poprzez trwałe, endogenne wytwarzanie czynnika IX po przeniesieniu normalnej kopii genu czynnika IX. Hemofilia B jest idealnym celem terapii genowej, zwłaszcza, że niewielki wzrost poziomu IX czynnika IX w osoczu powyżej 1% poziomu fizjologicznego znacznie poprawia fenotyp poważnego krwawienia. W różnych modelach zwierzęcych 4-6 wektorów opartych na wirusie towarzyszącym adenowirusom (AAV), niepatogennym parwowirusie, okazało się największą szansą na terapię genową u pacjentów z hemofilią B, głównie ze względu na zdolność tych wektorów do pośredniczyć w długotrwałej ekspresji czynnika IX na poziomie terapeutycznym po pojedynczym wlewie. 4-6 Jednak w dwóch wczesnych próbach terapii genowej hemofilią B, które stosowały podanie domięśniowe lub ukierunkowane na wątrobę wektorów IX wirusa czynnika IXV w oparciu o serotyp 2 AAV, badacze nie osiągnęli stabilnej ekspresji czynnika IX w osoczu pacjentów z ciężką hemofilią B.7,8 Ponadto obserwowano toksyczność wątroby u pacjentów w badaniu ukierunkowanym na wątrobę, niekorzystne zdarzenie, które mogło być spowodowane aktywacją specyficzne dla kapsydu limfocyty T po infuzji dużej dawki wektora.8
Na podstawie tych wyników opracowaliśmy odmianę tego podejścia, która obejmuje pojedynczą infuzję dożylną nowego, pseudotypowanego, autoimmaplementującego wektora AAV (AAV8) z serotypem 8, wykazującego ekspresję transgenu zoptymalizowanego pod kątem czynnika IX (scAAV2 / 8-LP1- hFIXco) i przetestowano go w badaniu klinicznym fazy u sześciu pacjentów z ciężką hemofilią B.9-12 Ekspresję czynnika IX w do 6% wartości prawidłowej ustalono u wszystkich sześciu pacjentów
[więcej w: dentofobia, dentysta olsztyn, gabinet stomatologiczny zielona góra ]

Powiązane tematy z artykułem: dentofobia dentysta olsztyn gabinet stomatologiczny zielona góra