Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej czynnika IX w hemofilii B AD 5

Wśród pacjentów otrzymujących niską lub pośrednią dawkę wektora wzrost aktywności czynnika IX był niewielki (do do 3% wartości normalnej). Natomiast u 6 pacjentów otrzymujących wysoką dawkę wektora zaobserwowano niezwykle stałą ekspresję czynnika IX (średnia, 5,1 . 1,7% wartości normalnej). Ekspresja czynnika IX za pośrednictwem AAV8 pozostawała względnie stabilna przez okres do 4 lat, w zgodzie ze stabilnością ekspresji transgenu w modelach zwierzęcych, w tym naczelnych nie będących ludźmi. Ponadto długoterminowa obserwacja sugeruje, że epizody podwyższonych poziomów ALT nie powróciły i nie pojawiły się nowe późne toksyczne zdarzenia. Spośród siedmiu pacjentów, którzy otrzymywali profilaktykę za pomocą koncentratu czynnika IX przed przeniesieniem genu, czterech (pacjentów 1, 4, 6 i 7) było w stanie zatrzymać regularną terapię zastępczą czynnikiem IX, a większość innych osób była w stanie zwiększyć odstęp między wlewki profilaktyczne. Ogólne zmniejszenie ilości koncentratu czynnika IX, który podawano w czasie trwania badania, wyniosło ponad 3 miliony jednostek, co przyniosło oszczędności finansowe w wysokości ponad 2,5 miliona USD w oparciu o ceny z 2014 roku. Ostatecznych oszczędności nie można obecnie obliczyć, ponieważ koszt pojedynczej dawki wektora nie został ustalony i pozostaje pytanie, czy dawka może ostatecznie wymagać powtórzenia. Pomimo zmniejszenia użycia koncentratu czynnika IX, średnia roczna liczba epizodów krwawienia była konsekwentnie niższa po przeniesieniu genów, w szczególności u pacjentów w kohorcie z dużą dawką, dla której średnia wartość ekspresji czynnika IX w stanie stacjonarnym wynosiła około 5%. wartości normalnej. Zmniejszenie liczby rocznych epizodów krwawienia wystąpiło pomimo wyższych ogólnych poziomów aktywności fizycznej zgłaszanych przez wszystkich pacjentów, w tym udziału w zajęciach sportowych, które wcześniej wiązały się z krwawieniem. Ta poprawa fenotypu krwawienia wśród pacjentów w kohorcie z dużą dawką jest zgodna z naturalną tendencją do krwawień u pacjentów z łagodną hemofilią, którzy mają poziomy czynnika IX w osoczu od 5 do 40%. Tacy pacjenci nie mają ani bardzo rzadkich epizodów krwawienia, ale są narażeni na nadmierny krwotok po urazie lub zabiegu.
Zgodnie z oczekiwaniami, u wszystkich pacjentów poddanych transferze genów rozwinęła się długotrwała swoista odporność humoralna kapsydu AAV8. Chociaż wzrost poziomów IgG przeciwko AAV8 nie miał bezpośrednich konsekwencji klinicznych, o ile można to stwierdzić, jego utrzymywanie się na wysokich mian uniemożliwiłoby późniejszy transfer genu z wektorem tego samego serotypu, gdyby ekspresja transgenu spadła poniżej poziomów terapeutycznych. Jednak badania przedkliniczne sugerują, że możliwe jest osiągnięcie skutecznej transdukcji u pacjentów z istniejącymi przeciwciałami anty-AAV8 po infuzji wektorów AAV pseudotypowanych alternatywnymi serotypami, takimi jak AAV5, które mają niską reaktywność krzyżową z przeciwciałami anty-AAV8.
Głównym zdarzeniem niepożądanym związanym z wektorem było zależne od dawki, bezobjawowe zwiększenie poziomu ALT w surowicy związane ze spadkiem poziomów czynnika IX, co sugeruje utratę hepatocytów transdukowanych (Tabela 3). Ekspansja kohort wysokiej dawki wykazała, że to niepożądane zdarzenie było powszechne, występujące u czterech z sześciu pacjentów. Wzrost poziomu ALT w surowicy wystąpił konsekwentnie w 7 do 10 tygodni po transferze genów, określając w ten sposób krytyczny okres monitorowania i interwencji farmakologicznej. Dokładna patofizjologiczna podstawa toksyczności hepatocytów, którą obserwowano również w przypadku innych serotypów i konfiguracji genomowych, pozostaje niejasna.8 Oprócz dawki wektora nie było żadnych dających się zidentyfikować różnic klinicznych między pacjentami, którzy mieli wzrost poziomu ALT i tych, którzy nie mieli wzrostu. W każdym przypadku prednizolon był skuteczny w ograniczaniu toksyczności hepatocytów, jak również w utrzymywaniu ekspresji transgenicznego czynnika IX, szczególnie gdy takie leczenie rozpoczęto wcześniej. Chociaż dane od pacjentów poddawanych przeszczepowi wątroby sugerują, że podawanie prednizolonu w dawkach stosowanych w tym badaniu może być bezpieczne nawet u pacjentów z aktywnym zakażeniem HCV, ponieważ jakiekolwiek zwiększenie wiremii HCV byłoby przejściowe, przyszłe badania powinny być ukierunkowane na poprawę jakości i siła wektorów AAV, aby wyeliminować ryzyko toksyczności wątroby.17
Podsumowując, stwierdziliśmy, że pojedynczy wlew wektora AAV8 spowodował trwałą ekspresję czynnika IX i długotrwałą poprawę epizodów krwawienia u pacjentów z ciężką hemofilią B. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa tego podejścia są zachęcające, z głównym wektorem. Związane z tym zdarzenie niepożądane to podwyższony poziom ALT w surowicy, efekt, który wydaje się być łatwo osłabiony krótkim, zwężającym się przebiegiem prednizolonu.
[hasła pokrewne: RTG panoramiczne, dentysta olsztyn, certolizumab ]

Powiązane tematy z artykułem: certolizumab dentysta olsztyn RTG panoramiczne