Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej czynnika IX w hemofilii B AD 4

W grupie otrzymującej dużą dawkę ilość koncentratu czynnika IX, która została użyta, spadła z mediany 2613 IU na kilogram (zakres międzyroczny od 1627 do 3487) do 92 IU na kilogram (zakres międzykwartylowy, 38 do 395), względna redukcja 96% (p = 0,03). Pomimo tego spadku liczby czynników, roczna liczba epizodów krwawienia dla całej grupy 10 pacjentów zmniejszyła się z mediany 15,5 epizodów krwawień (zakres międzykwartylowy, 10,3 do 19,3) na rok przed wlewem do 1,5 epizodów (zakres międzykwartylowy, 1,0 do 4,0) w roku po infuzji wektora, względne zmniejszenie o 90% (P = 0,009) (Figura 2B). Gdy rozważano tylko pacjentów w grupie przyjmującej dużą dawkę, roczna liczba epizodów krwawienia zmniejszyła się z mediany 16,5 epizodów (zakres międzykwartylowy, 12,5 do 27,0) do 1,0 epizodu (odległość międzykwartylowa, 0,8 do 2,5), względna redukcja 94 % (P = 0,03). Zdarzenia niepożądane
Tabela 2. Tabela 2. Podsumowanie zdarzeń niepożądanych. Tabela 3. Tabela 3. Szczytowe poziomy ALT w kohorcie z wysoką dawką. Łącznie 128 działań niepożądanych odnotowano u 10 pacjentów po wlewu dożylnym, przy czym 110 z tych zdarzeń (86%) uznano za niezwiązanych ze środkiem badanym (tabela 2). Większość zdarzeń niepożądanych (125 zdarzeń [98%]) miała łagodny przebieg (stopień 1), zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych wydanymi przez National Cancer Institute (patrz sekcja Wyniki w dodatkowym dodatku). Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z badaniem było bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), które wystąpiło około 7 do 10 tygodni po wlewie dożylnym u 4 z 6 pacjentów w grupie z dużą dawką (Tabela 3). Każdy z tych pacjentów otrzymywał zmniejszającą się dawkę prednizolonu, zaczynając od 60 mg na dzień, co było wynikiem ustąpienia podwyższonego poziomu ALT przez średni okres 5 dni (zakres od 2 do 35). Następnie poziomy czynnika IX zmniejszono o 50 do 70% w porównaniu z wartościami przed wystąpieniem podwyższonego poziomu ALT, szczególnie u pacjentów, u których upłynęło więcej niż 2 dni od zwiększenia aktywności AlAT do rozpoczęcia leczenia prednizolonem. Żaden pacjent nie miał nawracającego epizodu podwyższonego poziomu ALT.
Chociaż podwyższone poziomy ALT obserwowano po wlewie do wlewu tylko w grupie z dużą dawką, wzrost liczby komórek T reaktywnych względem kapsydu AAV8 był wykrywalny we krwi obwodowej w ciągu 3 miesięcy po wlewie dawki pośredniej i dużej dawki wektora, jak doniesiono wcześniej.9 Długoterminowe monitorowanie układu immunologicznego u niektórych z tych pacjentów wykazało również obecność komórek T reagujących na kapsydę w krwi obwodowej w późnych punktach czasowych (> rok po wlewie) w oznaczeniu enzymatycznego immunosorbentu (ELISPOT), ale to odkrycie nie wiązało się z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych (ryc. S3A w dodatkowym dodatku). W tym samym teście ELISPOT wykazano reaktywność komórek T u trzech z czterech dodatkowych pacjentów w grupie otrzymującej dużą dawkę, w tym u pacjenta 8, u których nie nastąpił wzrost poziomu ALT w dowolnym momencie po przeniesieniu genu (Fig. S3B w Dodatku Dodatek). Subtelne różnice w specyficznych dla kapsydów podzbiorach komórek T obserwowano u różnych pacjentów, co sugeruje, że u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT (Pacjent 10) wytwarzano więcej prozapalnych cytokin niż u pacjenta bez takiego wzrostu (Pacjent 8) ( Rys.
Nie zaobserwowano wzrostu poziomu przeciwciał neutralizujących przeciwko czynnikowi IX u żadnego z 10 badanych pacjentów (dane nie przedstawione). Przeciwnie, miana przeciwciał anty-AAV8 IgG wzrastały w miarę upływu czasu, od wyjściowej średniej wartości 11 . 6 jednostek względnych na mililitr do maksymalnej wartości szczytowej 387 . 175 względnych jednostek na mililitr przy medianie 13 tygodni (zakres od 3 do 6). 27) (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym). Miana przeciwciał utrzymywały się na wysokim poziomie przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie do wlewu. Dla porównania stwierdzono jedynie nieznaczny wzrost miana przeciwciał anty-AAV IgG w stosunku do większości innych serotypów AAV, które zostały przebadane po wlewie do wlewu (Tabela S3 i Rys. Te wyniki sugerują, że istnieje minimalna reaktywność krzyżowa między przeciwciałami anty-AAV8 i epitopami na kapsydie niektórych innych serotypów.
Dyskusja
W tym badaniu z udziałem 10 mężczyzn z ciężką hemofilią B, ogólnoustrojowy wlew wektora AAV8 zawierającego transgen o zmutowanym kodonie czynnika IX spowodował długoterminową ekspresję endogennego czynnika IX na poziomach terapeutycznych. Pojedynczy dożylny wlew scAAV2 / 8-LP1-hFIXco spowodował wzrost aktywności czynnika IX w osoczu krwi od wartości początkowych, które wahały się od mniej niż 1% wartości normalnej do stanu stacjonarnego od do 6% wartości prawidłowej w wszystkich 10 pacjentów
[przypisy: badania po poronieniach na nfz, martwica balsera, szczoteczka do przestrzeni międzyzębowych ]

Powiązane tematy z artykułem: badania po poronieniach na nfz martwica balsera szczoteczka do przestrzeni międzyzębowych