Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność terapii genowej czynnika IX w hemofilii B AD 3

S1 w Uzupełnieniu dodatkowym), pomimo obecności wektora w ślinie, moczu, nasieniu, kale lub osoczu przez maksymalnie 6 tygodni po przeniesieniu genów (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Żaden z pacjentów nie zgłosił żadnych nowych objawów podczas lub po podaniu wektora, w tym objawów typowo związanych z infekcją wirusową (np. Gorączka, pocenie się, ból mięśni, bóle brzucha i biegunka). Czynność czynnika IX
Rycina 1. Podsumowanie aktywności czynnika IX i funkcji wątroby po infuzji wektora u 10 pacjentów z hemofilią B. Średnie (. SD) poziomy aktywności krzepnięcia czynnika IX zostały określone we wskazanych punktach czasowych za pomocą oznaczenie stadium krzepnięcia po wlewie małej dawki wektora (u pacjentów i 2), dawki pośredniej (u pacjentów 3 i 4) lub dużej dawki (u pacjentów od 5 do 10), jak pokazano na lewej osi y . Strzałki na górze wykresów pokazują punkty czasowe leczenia koncentratem czynnika IX. Spadek aktywności czynnika IX w osoczu obserwowany u niektórych pacjentów (tj. Pacjentów 1, 5, 6, 7 i 8) w początkowej fazie po przeniesieniu genu prawdopodobnie reprezentuje wypłukanie koncentratu czynnika IX z krążenia. Poziomy aminotransferazy alaninowej w surowicy (ALT) w czasie są pokazane na prawej osi y. Czas trwania leczenia prednizolonem (P), rozpoczynającym się od dawki 60 mg na dobę, po którym następowało stopniowe zmniejszanie dawki, przedstawiono na fioletowo u góry wykresów dla pacjentów 5, 6, 7 i 10 Lewa oś y została skorygowana dla pacjentów w grupie z dużą dawką, aby odzwierciedlić wyższe poziomy czynnika IX u tych pacjentów. Oś x została dostosowana, aby pokazać z większą szczegółowością kinetykę podwyższeń poziomów AlAT u tych pacjentów.
Transgeniczna aktywność czynnika IX w stanie stacjonarnym od do 6% wartości prawidłowej została osiągnięta w ciągu 4 miesięcy po wlewie do wlewu i pozostała stabilna przez medianę 3,2 roku (zakres od 1,5 do 4,3) (ryc. 1). Wzrost transgenicznej aktywności czynnika IX wydawał się zależny od dawki wektora, ze średnim (. SD) poziomem aktywności koagulacyjnej czynnika IX, która wynosiła w przybliżeniu 1,8 . 0,7% wartości normalnej w kohorcie z małą dawką i która wzrosła do 2,5. . 0,9% w kohorcie średniej dawki. Co najmniej rok po podaniu wlewu dożylnego sześciu pacjentów z grupy przyjmującej dużą dawkę miało podwojenie w stanie stacjonarnym czynnika IX w osoczu (5,1 . 1,7%) (Tabela 1). Stosunek aktywności antygenu czynnika IX do czynnika krzepnięcia IX wynosił 1: u czterech pacjentów (pacjentów 2, 6, 7 i 10), u których wystąpiła mutacja genu czynnika IX, w wyniku której nie uzyskano endogennego czynnika IX, co pozwoliło na dokładną ocenę poziomu transgenicznego antygenu czynnika IX (tabela 1). To odkrycie sugeruje, że endogennie wyrażony czynnik IX był biologicznie aktywny. Spośród siedmiu pacjentów, którzy otrzymywali koncentrat czynnika IX profilaktycznie w czasie wlewu dożylnego, czterech (pacjentów 1, 4, 6 i 7) było w stanie przerwać terapię bez wystąpienia samoistnego krwawienia. W przeciwieństwie do tego, pacjent 2 (w grupie z małą dawką) i pacjent 3 (w grupie z pośrednią dawką) nie byli w stanie powstrzymać profilaktyki po infuzji wektora z powodu ciężkiej wcześniejszej artropatii hemofilnej. Po ocenieniu tych pacjentów przez co najmniej 10 dni po podaniu koncentratu czynnika IX, poziom czynnika IX wynosił konsekwentnie 1% u pacjenta 2 około 2 lata po przeniesieniu genu i wynosił od do 3% u pacjenta 3. Łącznie te dane sugerują, że istnieje endogenna synteza czynnika IX u tych dwóch pacjentów po przeniesieniu genów. U Pacjenta 5, pierwszego pacjenta włączonego do grupy z dużą dawką, profilaktykę z koncentratem czynnika IX wznowiono z powodu nawracających epizodów krwawienia w dłoniach i kolanach około rok po przeniesieniu genu. Jednak jego poziom czynnika IX bez profilaktyki wynosił 2% po 3 latach od przeniesienia genów.
Profilaktyka czynnika IX i epizody krwawienia
Ryc. 2. Ryc. 2. Wpływ transferu genów na podawanie koncentratu czynnika IX i liczby epizodów krwawienia przed i po transferze genów. Pokazano wykresy pudełkowe porównujące rok przed przeniesieniem genów i rok po przeniesieniu genów w odniesieniu do średniej ilości podawanego koncentratu czynnika IX (panel A) i liczby epizodów krwawienia (panel B) u 10 badanych pacjentów. Górna i dolna część każdego pola reprezentuje zakres międzykwartylowy, pozioma linia w polu oznacza medianę (przy braku linii poziomej wskazującej medianę> 10 razy 99. percentyla), a słupki I przedstawiają wartości minimalne i maksymalne .
Roczna ilość koncentratu czynnika IX, którą podano wszystkim 10 pacjentom, spadła z mediany 2613 IU na kilogram (odstęp międzykwartylowy, 1671 do 4513) w roku poprzedzającym infuzję wektora do 206 IU na kilogram (odległość międzykwartylowa, 79 do 948) w roku po infuzji wektora (P = 0,002), a rela
[podobne: dentysta Kraków, ortodonta wrocław, dentysta w krakowie ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta Kraków dentysta w krakowie ortodonta wrocław