Czteromiesięczne schematy oparte na moksyfloksacynie na gruźlicę wrażliwą na leki AD 5

Analiza bezpieczeństwa. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w częstości występowania zdarzeń niepożądanych 3. lub 4. stopnia, z doniesieniami o zdarzeniach u 127 pacjentów (19%) w grupie izoniazydowej i 111 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej etambutol, w porównaniu z 123 pacjentów (19%) w grupie kontrolnej (tabela 3). W sumie 349 ciężkich działań niepożądanych wystąpiło u 173 pacjentów, z 246 zdarzeniami w okresie leczenia i 103 w czasie obserwacji. W badaniu wzięły udział 43 osoby (16 w okresie leczenia i 27 w trakcie obserwacji), z których 30 uznano za związane z gruźlicą (tabela S10 w dodatku uzupełniającym). Ogólnie rzecz biorąc, liczba poważnych zdarzeń niepożądanych, rodzajów zdarzeń i liczby pacjentów z wydarzeniami (w tym liczbą zgonów) była podobna w trzech grupach badawczych zarówno w okresie leczenia, jak i w okresie obserwacji. Nie stwierdzono znaczących różnic między grupami w częstości występowania niepożądanych zdarzeń o szczególnym znaczeniu, w tym tendinopatii, drgawek, klinicznie znaczącej toksyczności kardiologicznej, hipoglikemii lub hiperglikemii oraz neuropatii obwodowej. Proporcje zdarzeń były podobne w badanych grupach, gdy rozważano wszystkie niepożądane zdarzenia. Nie stwierdzono istotnych różnic w pomiarach bezpieczeństwa biochemicznego, hematologicznego lub wątrobowego.
Dyskusja
W tej fazie 3 próbowaliśmy ustalić, czy obiecujące dane, które obserwowano dla moksyfloksacyny w badaniach na zwierzętach i badaniach fazy 2, przełożyły się na skuteczne skrócenie czasu trwania standardowego schematu leczenia gruźlicy. Próba wykazała, że substytucja moksyfloksacyny w 4-miesięcznych schematach opartych na izoniazydzie lub ethambutolu nie spełniała granicy nie mniejszej niż w 6-miesięcznym schemacie kontrolnym. Te same wnioski zostały wyciągnięte, gdy wynik został określony przy użyciu kultur MGIT próbek plwociny. Wśród pacjentów otrzymujących dwa schematy zawierające moksyfloksacynę niewielka liczba pacjentów miała niepowodzenia w leczeniu, ale u większej liczby wystąpił nawrót po zakończeniu leczenia aktywnego. Różnica między grupą izoniazydu a grupą ethambutolu może być spowodowana działaniem bakteriobójczym izoniazydu lub obecnością trzech leków w okresie 4 miesięcy. Podobieństwo wyników u kobiet w grupie izoniazydu i w grupie kontrolnej może stanowić szansę, ale zasługuje na dalsze badanie.
Wcześniej sugerowano, że pacjenci azjatyccy często mają bardziej przewlekłą formę gruźlicy o innym przebiegu klinicznym niż u pacjentów afrykańskich, 18,19, ale nie widzieliśmy żadnych dowodów na różnice w wynikach klinicznych choroby w różnych grupach rasowych. Nasze podejście w prowadzeniu tego badania, w tym wystandaryzowane metody laboratoryjne i zarządzanie kliniczne, doprowadziło do uzyskania spójnych wyników w ponad 20 analizach wrażliwości, przy minimalnych różnicach w ośrodkach badawczych na różnych kontynentach.
W porównaniu z innymi badaniami, w których stosowano fluorochinolony w 4-miesięcznym schemacie, wskaźniki niekorzystnego wyniku w grupach eksperymentalnych w naszym badaniu są niższe niż w schemacie RIFAQUIN20 i podobne do tych w badaniu OFLOTUB.21 W badaniach oceniających 4-miesięczne schematy zawierające streptomycynę, które przeprowadzono w latach 70. w Afryce Wschodniej i Singapurze, wskaźniki nawrotu wahały się od 11 do 40% po 2 latach obserwacji.18,19
W naszym badaniu codzienny schemat podawania moksyfloksacyny w skojarzeniu ze standardowymi lekami przeciwgruźliczymi przez 4 miesiące miał akceptowalny profil działań niepożądanych. Nie znaleźliśmy żadnych dowodów hipoglikemii ani hiperglikemii lub tendinopatii, które wiązałyby się z fluorochinolonami, 22, 23, ani też nie znaleźliśmy dowodów na nasilenie zaburzeń czynności wątroby, które mogą potencjalnie dotyczyć schematów leczenia zawierających moksyfloksacynę lub bez izoniazydu.24 Nie było dowodów klinicznych toksyczności kardiologicznej, chociaż elektrokardiografia nie była wykonywana systematycznie. Są to ważne ustalenia dotyczące przyszłych schematów leczenia, w których można stosować moksyfloksacynę w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu gruźlicy.
Nasze odkrycia rodzą pytania o decyzje dotyczące postępu w całym szlaku rozwojowym dla leków na gruźlicę. Dane z badań na myszach przewidywały, że włączenie moksyfloksacyny spowoduje zmniejszenie o 1-2 miesiące w czasie trwania leczenia w porównaniu ze standardową terapią.12,13 W naszych badaniach dotyczących takiego skracania leczenia schematy zawierające moksyfloksacynę nie działają właściwie, co sugeruje, że model mysi mógł przesadzić z mocą sterylizującą moksyfloksacyny w tym schemacie.
Ważniejsza jest obserwowana słaba przewidywalność konwersji kultury dla wyników długoterminowych
[przypisy: aparaty lingwalne, lek do inhalacji berodual, preparat do dezynfekcji powierzchni ]

Powiązane tematy z artykułem: aparaty lingwalne lek do inhalacji berodual preparat do dezynfekcji powierzchni